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연구성과1
연구성과 (성명 ㄱ.ㄴ.ㄷ 순)
성 명 : 김상엽
소 속 : 울산의대 서울아산병원 융합연구지원센터
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저널명 : Experimental & Molecular Medicine
발표일 : 2022.08.23
Impact Factor : 12.172
1. 논문관련 연구분야의 소개, 연구과정에서 생긴 에피소드
최근 연구를 진행하면서 단독으로 프로젝트를 진행하며 우수한 논문을 발간하는 경우도 있지만 다양한 연구 분야의 연구팀과의 공동 연구로 진행하는 경우가 많아지고 있습니다. 본 연구는 여러 분야의 연구팀이 참여하여 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 치료를 위해 사용되는 Tyrosine kinase 저해제인 crizotinib의 종양 전이 억제 효과 기전을 증명하는 내용입니다. 이 연구는 서울대학교 전주홍 교수팀이 약물 처리된 세포와 환자 시료를 이용하여 유전자 발현 양상을 비교하였고 TGFβ 신호 전달을 억제한다는 가설을 세워 이를 증명하기위해 구조 생물학, 바이오이미징 연구팀으로 구성하여 연구를 진행하였습니다. 우리 연구팀은 실시간 세포이미징을 통해 세포 이동에 대한 정량적인 결과를 얻었으며 소동물 bioluminescence imaging을 수행하여 전이 효능 평가를 하였습니다. 동물 시험 후 종양을 적출하여 multiplex IHC를 통해 약물의 신호 저해 효과를 증명하였습니다. 본 연구팀에서 코어 지원을 하는 세포이미징, 소동물 광학이미징, multiplex IHC를 모두 활용한 연구 성과임으로 향후 원내 코어 이용을 하는 연구자에게 코어 지원 방향을 제시할 수 있는 논문으로 생각됩니다.
2. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획, 목표
본 연구를 진행하면서 약물 재창출(Drug repositioning)에 관심을 가지게 되었습니다. 약물 재창출은 이미 임상에 사용되는 약물에서 안정성이 검증되었지만 새로운 기전을 연구하여 다른 질환에 이용할 수 있는 방법으로 최근 많이 진행되고 있는 신약 개발 기법입니다. Crizotinib에 의해 영향을 미치는 TGFβ 신호 전달 기전은 폐섬유화, 간 섬유화 등에서 새로운 치료제로 활용할 수 있을것으로 기대됨으로 후속 연구를 진행하고 있습니다. 또한 원내 연구 활성화를 위해 코어 서비스를 고도화하여 원내 우수 연구팀이나 신진 연구자와 활발하게 연구를 진행하기를 희망합니다. 코어에서 지원하는 기술은 단순 서비스 지원이 아니라 본인의 연구 결과 가치를 높이는 가장 쉬운 방법이라고 생각합니다. 본 연구 성과처럼 단독 진행을 하였으면 얻지 못하는 많은 결과들을 코어 활용을 통해 얻을 수 있었습니다. 원내 연구팀에서 가설을 세우고 증명하는 과정에서 광학영상팀이 필요하다면 언제든지 공동 연구를 하여 우수한 결과를 낼 수 있도록 지원하는 것이 저희팀의 목표입니다.
3. 연구목표 달성을 위한 향후 공동연구 희망분야
신약 개발을 위해 필요한 다양한 분석법에 관심이 많습니다. 최근 면역 관련 약물과 연구가 증가하고 있음으로 본 연구팀은 면역 모니터링 기술을 개발하고 있습니다. 보유하고 있는 기술 중 많이 활용할 수 있는 분야는 multiplex IHC와 digital ELISA입니다. 바이오이미징이나 유효성 평가 후 병변의 기전 연구를 위해서는 IHC와 ELISA가 필수 연구 방법으로 생각됩니다. 형광을 이용한 multiplex IHC와 digital ELISA는 본 연구팀이 가장 앞서나가는 기술임으로 원내 연구자들의 공동연구를 희망하고 있습니다. 또한 최근 신약은 항체, 엑소좀, 세포, 마이크로바이옴 치료제 등 다양한 형태로 개발되고 있습니다. 광항영상을 이용한 생체분포 연구는 본 연구팀의 핵심 기술임으로 신약 개발 중 필요한 연구자가 있다면 공동연구 형태로 지원이 가능합니다. 광학영상 분석 플랫폼 기술을 보유하고 있음으로 다양한 원내 연구자와 공동연구를 적극적으로 희망합니다.
4. 다른 하시고 싶은 이야기들
본 연구에 1저자로 수고한 조은아 대학원생과 연구팀에서 기여한 조수인, 배상문, 박석안 박사에게 감사의 마음을 전합니다. 또한 본 연구에 참여하지 못했는 연구팀원에게도 감사의 마음을 전합니다.
연구성과2
1. 논문관련 연구분야의 소개, 연구과정에서 생긴 에피소드
본 연구는 molecular biology에 대한 wet lab 실험과 NGS 유전체 데이터 분석 (single cell sequencing 과 ChIP-seq)의 균형있는 융합연구의 좋은 예라고 생각됩니다. 이 연구는 오랫동안 cancer-associated fibroblast (CAF) 연구를 해오신 삼성서울병원 김석형 교수님 주도하에 카이스트의 시스템생물학 조광현 교수님 팀과의 공동연구로 이루어졌는데, 김석형 교수님은 wet lab 실험과 유전체 데이터 생산을, 조광현 교수님 팀과 저는 유전체 데이터 분석을 주로 담당한 연구였습니다. CAF는 아직 뚜렷한 biomarker가 없으며, 또한 heterogeneity, plasticity 및 기원에 대한 불명확성때문에 실험 연구가 매우 어려운 주제 중에 하나입니다. 따라서 본 연구의 핵심은 Prrx1 유전자를 발현 하는 CAF가 종양의 진행 및 전이에 관여함을 genetically engineered mouse 모델을 통해 증명하고, Prrx1 과 histone ChIP-seq 및 single cell-seq을 통해 Prrx1이 super-enhancer로 작동하며, 또한 cell lineage를 결정하는 master transcription factor임을 보인 연구 입니다. 이번 연구를 통해 CAF에서 super-enhancer landscape와 master transcription factor의 존재를 확인함으로써, CAF 분류에 새로운 방향을 제시 할 수 있는 기반을 제시한 점도 중요한 의의입니다. 기억나는 에피소드로는 융합연구의 어려운 점일지도 모르겠는데, 리뷰어가 4명이나 되었고, 코멘트에 대한 답변이 100 쪽이 넘어갈 정도로 유난히 어려웠던 연구였으며, 한차례 연장한 리비젼 마감 시일에 맞추기 위해 아침부터 밤 늦게까지 쉬지 않고 하는 온라인 미팅을 여러 번 하였던 에피소드가 특히 기억납니다.
2. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획, 목표
최근 single cell-seq이 CAF 연구에 새로운 방향을 제시하고 있어, single cell-seq data, single cell ATAC-seq data, 및 ChIP-seq data 분석을 통해 CAF의 분류 및 pathogenesis에 대한 연구를 보다 깊이 할 수 있는 연구를 계획 중이며, 또한 연구 영역을 Hi-C나 5C 유전체 데이터 분석을 통해 genome의 3차원 구조에 대한 연구를 CAF에 확장 적용할 계획을 가지고 있습니다. 유전체 데이터 분석을 통한 종양미세환경과 암세포의 상호작용에 대한 확장 연구도 진행하고 있습니다.
3. 연구목표 달성을 위한 향후 공동연구 희망분야
암유전체나 종양미세환경에 대한 연구에서 규모가 큰 유전체 데이터를 생성하셨을 경우, 저희 실험실이 도움이 될 수 있을지 모르겠습니다. 그리고 꼭 종양이 아닌 다른 medical disease에서 유전체 데이터 분석에 대한 공동연구도 할 수 있는 기회가 있으면 좋을 거 같습니다.
4. 다른 하시고 싶은 이야기들
이 연구는 상당량의 wet lab 및 dry lab 데이터 생성이 이루어졌는데, 논문 투고 전 이 연구에서 발굴한 Prrx1 유전자의 CAF에 대한 연구들이 다른 논문들에 발표되면서, 소위 CNS 급 저널에서 novelty issue로 reject된 점이 많이 아쉽고, 이로 인해 기운이 좀 빠진 상태에서, 리비젼 기간만 거의 1년 가까이 진행되다 보니 다들 많이 지치고 힘들었지만, 본 연구의 제 1저자들(이건우, 여소영, 공정렬)이 이런 힘 빠지는 상황에서도 최선을 다해 잘 마무리해주어, 이 자리를 빌어 특히 감사의 말씀을 전하고 싶습니다.
연구성과3
성 명 : 허진범
소 속 : 울산의대
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1. 논문관련 연구분야의 소개, 연구과정에서 생긴 에피소드
방광암은 선진국 남성에게서 4번째로 흔한 암이다. 고령화로 방광암 발생 빈도가 증가하고 있다. 특히 방광암은 치료 후 재발이 잦아서 평생 추적 관찰과 치료를 받아야 하는 암이기도 해 효과적인 방광암 치료법 개발이 절실하다. 본 연구팀은 ID2 단백질 활성화가 TFCP2L1 단백질의 과발현을 통해 유도된 방광암 세포의 줄기세포성(증식능, 자가재생능, 침윤성 활성)을 저해하는지 입증하기 위해, 근육 침윤성 방광암의 아형인 HT1197 세포와 HT1376 세포에 TFCP2L1 단백질과 ID2 단백질을 동시에 과발현시켰다. 그 결과 TFCP2L1 단백질이 과발현됨에 따라 증대된 방광암 세포의 줄기세포성이 ID2 단백질의 과발현에 의해 억제되는 모습을 두 세포 모두에서 관찰할 수 있었다. 추가로 방광암 코호트 연구 2곳에서 TFCP2L1 단백질을 활성화시키는 CDK1 단백질과 TFCP2L1 단백질의 기능을 억제하는 ID2 단백질의 발현량을 분석했다. 결과적으로 CDK1 단백질과 ID2 단백질이 역의 상관관계를 나타내는 것을 확인함에 따라, CDK1 단백질 억제와 ID2 단백질 활성화를 통한 방광암 치료의 임상적 근거를 얻을 수 있었다. 이에 따라 TFCP2L1-ID2 신호전달체계 조절에 기반한 방광암 치료의 생체 내 근거를 확보하기 위해, TFCP2L1 단백질을 인산화하며 CDK1 단백질을 특이적으로 저해하는 RO-3306 약물과 ID2 활성을 촉진하는 저분자 화합물인 에피제닌 약물을 병행한 치료법을 고안하여 실제 방광암 이식 동물 모델에게 RO-3306 약물과 에피제닌 약물을 혼합해 주입했더니, HT1197과 HT1376 방광암 세포의 침습력과 종양 형성능이 억제되는 것을 확인했다. 이번 연구는 방광암 세포의 줄기세포성을 조절하기 위해 CDK1-TFCP2L1 경로의 표적 인자로서 ID2 단백질의 역할과 임상적 유용성을 입증한 데 의의가 크다.
2. 좋은 논문 작성을 위한 know-how, tip 등
좋은 논문의 가치는 아무래도 지적 진보와 새로운 개념 증명이 무엇보다 중요하다. 자신이 연구하고 있는 분야에서 연구 배경과 아직 풀리지 않는 난관들에 대한 연구 주제를 선정하고, 새로운 가설을 만들고, 이를 입증하기 위하여, 해당 분야의 연구 동향을 꾸준히 탐색하고 관련된 전문성을 확보하는 것이 무엇보다 중요합니다. 자신의 분야의 기초 원리를 견고화 하고, 자신의 연구 분야의 깊이를 고취하고, 이러한 지식을 바탕으로 타 분야의 연구를 이해할 수 있는 능력과 다학제한 융합 연구를 진행할 수 있는 소통 능력을 발전시켜 나간다면 좋은 연구 결과를 확보할 수 있고, 이를 바탕으로 한 분야를 선도할 수 있는 업적을 이룰 수 있을 것이라 생각합니다.
3. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획, 목표
본 연구실은 배아 및 성체 줄기세포들의 정확한 분자-생화학적 기전을 이해하기 위하여, 줄기세포의 발현체 (transcriptome) 분석, DNA 메틸화와 히스톤 단백질의 변형을 통한 후성유전체학 (epigenetic) 기능 연구와 줄기세포성 (stemness)을 조절하는 새로운 epigenetic factor 발굴 연구를 중점적으로 진행하고 있다. 이러한 연구들을 현재 시판 중인 성체줄기세포 치료제의 한계 극복을 위한 줄기세포 치료제의 기능 고도와 연구에 적용하면서, 동시에 본 연구처럼 줄기세포성 (stemness feature)의 이상으로 발생할 수 있는 다양한 난치성 질환들의 새로운 치료 기술과 진단 기술을 개발하고 있다. 특히 본 연구팀에서 개발하고 있는 줄기세포 고도화 기술과 암 줄기세포 제어 기술을 활용한 새로운 치료 기술과 진단 기술들이 지적 호기심을 충족 시키는 연구 수준을 넘어서, 실제 난치성 질환으로 고통 받고 있는 환자들에게 실질적인 도움을 줄 수 있는 진정한 중개 연구로 발전할 수 있게 되기를 희망한다.
4. 연구목표 달성을 위한 향후 공동연구 희망분야
지난 의학 발전이 질환의 이해와 치료에 집중하였다면, 앞으로 다가오는 미래 의학은 구체적인 과학적 증거와 정보의 힘을 이용한 맞춤의학과 정밀의학으로 발전할 가능성이 매우 높다. 현재 연구하고 있는 기초-중개 연구 정보와 인프라 등의 바이오 정보학과 의료 정보를 통합하여, 환자 개인 간의 다양성을 고려하여 가설을 수립하고, 구체적인 실험적 근거로 결론을 도출하여 실제 환자의 치료에 도움이 될 수 있는 연구 플렛폼과 치료-진단 기술들을 개발할 수 있도록 기초-병리-임상 연구자들의 실질적인 융합 연구 플랫폼을 구축하는데 기여하고 싶다.
5. 다른 하시고 싶은 이야기들
지난 정보화와 4차 산업혁명 기술들의 발전으로 각 학문들 간의 경계가 사라지고 있다. 이러한 흐름을 능동적으로 대처하기 위하여, 기초, 임상 연구의 틀에서 벗어나 구체적인 과학 근거와 의학 정보에 기반한 맞춤형 정밀 의료를 실현하고, 각 분야의 학문의 깊이를 증진시키면서, 다학제적 융합 연구를 할 수 있는 교육 자원과 프로그램이 구축되어, 선진국의 연구를 빠르게 따라가는 fast-follower가 아닌 많은 분야에서 새로운 연구를 선도하는 글로벌 리더 그룹들이 저희 대학과 연구기관에서 많이 배출되었으면 한다.
6. 연구결과 (이미지 등)
연구성과4
1. 논문관련 연구분야의 소개, 연구과정에서 생긴 에피소드
암 치료의 패러다임을 바꾼 항암 면역 치료법의 시대는 미국의 제약회사 Bristol Myers Squibb (BMS)과 MSD가 열었다고 해도 과언이 아니다. 2011년 여보이 (anti-CTLA4, BMS), 2014년 옵디보 (anti-PD-1, BMS)와 키트루다 (anti-PD-1, MSD)가 FDA 승인을 받은 이후 면역항암제의 임상개발 연구가 암 치료 연구의 중심으로 자리잡았다. 현재 미국 FDA가 승인한 면역항암제는 9개이며 (모두 CTLA-4, PD-1/PD-L1 타겟하는 항체), 이들 승인 항암제와의 병용 임상시험이 전 세계적으로 5000개 이상 진행되고 있다. 2022년 BMS의 anti-LAG-3 렐라트리맙과 anti-PD-1 옵디보를 포함하는 약물인 옵두알라그가 흑색종 치료제로 FDA의 허가를 받았다. 이는 PD-1/PD-L1 pathway 외의 면역 체크포인트 수용체를 억제하는 항체 중 승인된 첫 사례로서 그 의미가 크다 할 수 있다.
LAG-3 단백질은 PD-1, CTLA-4, TIGIT 등과 함께 암 조직에 침윤된 소진 T 세포에서 높게 발현되는 면역 체크포인트 수용체 중 하나로 펩타이드 항원이 표지된 HLA-DR을 인지하여 T 세포 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다. 이번 논문은 에이비엘바이오 사에서 개발한 LAG-3 억제 항체와 PD-L1 억제 항체를 결합한 이중항체인 ABL501 약물의 작동 기작을 규명한 것으로 anti-LAG-3 항체와 anti-PD-L1 항체를 병용 투여하는 치료법과 비교하여 이중항체 포맷의 ABL501이 갖고 있는 장점을 약물의 작동 기작 연구를 통해 확인하였다. ABL501 이중 항체는 단독 항체가 갖지 못하는 수지상 세포의 활성 유도, 암 세포와 T 세포의 접합 유도 기능 등을 통해 cytotoxic T 세포의 암 살상을 증가시키는 것을 확인하였다. 본 연구에서는 ABL501의 효능이 이중항체가 가지는 항체 구조적 특성에서 유도됨을 발견함으로써 현재 다양하게 시도되고 있는 항체 치료제 modality 들에서의 이중항체가 가지는 장점에 대한 새로운 시각을 제시하였다.
2. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획, 목표
우리 연구실은 항체 기반 면역 항암제 개발을 연구의 목표로 하고 있다. 5년 전 연구실을 시작했을 때는 새로운 암 치료 표적 발굴 연구에 좀 더 많은 시간을 투자하였는데, 현재는 그 동안 발굴한 표적에 대한 약물 개발에 주안점을 두고 연구를 진행하고 있다. 단백질 구조 예측 인공지능 알파폴드가 새롭게 등장하면서 항체를 비롯한 단백질 약물 개발 접근법이 근본적으로 달라지는 시대가 수년 내에 도래할 것으로 생각되고 있다. 아직은 항체의 항원 결합 부위 예측도 쉽지 않은 수준이지만, 기술의 발전 속도를 생각하면 가까운 미래에는 인실리코 디자인 항체 약물 개발이 가능할 것으로 생각된다. 현재 인실리코 단백질 설계 연구를 하는 실험실들과 협업 과제를 진행하고 있다. 새롭게 발전하는 기술을 접목하여 고효능의 면역 항암제 개발 성과물을 도출하고자 한다.
3. 연구목표 달성을 위한 향후 공동연구 희망분야
신약 후보물질이 의약품이 되기까지는 수많은 테스트를 통과해야만 한다. 모든 단계는 필수적이고 중요하다. 임상 시험에 진입하기 전 후보 물질의 물리화학적 특성, 효능, 독성 등을 정확하게 판단해야만 한다. 아산생명과학연구원 내의 우수한 코어 랩들과 유기적인 협력 연구를 통해 최고 수준의 항체 약물들을 개발하고자 한다.
4. 다른 하시고 싶은 이야기들
해당 논문은 에이비엘바이오 및 KIST의 박윤 박사님 연구실과 공동 연구로 진행되었다. 현재 ABL501 약물은 우리 병원을 포함한 4개의 기관에서 고형암 환자를 대상으로 약물의 내약성 및 안전성을 평가하는 임상 1상 시험이 진행되고 있다. 실험실의 모델 시스템으로 규명한 해당 약물의 작동 기전이 인체 내에서도 동일하게 관찰되는지에 대해 큰 호기심을 갖고 지켜보고 있다. 무엇보다 해당 약물이 암 환자의 고통을 줄여줄 수 있기를 기대해본다.
[ 파이펫 ] 일정 체적의 액체 또는 기체를 측정하거나, 다른 용기에 추가하거나 할 수 있는 기구
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