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[ 파이펫 ] 일정 체적의 액체 또는 기체를 측정하거나, 다른 용기에 추가하거나 할 수 있는 기구
김승일
연구성과 (성명 ㄱ.ㄴ.ㄷ 순)
1. 논문관련 연구분야의 소개, 연구과정에서 생긴 에피소드
현재 장내 마이크로바이옴 분야는 매우 빠른 속도로 활발히 연구가 진행되는 생명과학 분야 중 하나 입니다. 논문 및 매체를 통해 장내 마이크로바이옴의 건강 유지 및 항상성 조절에서의 역할에 대해 많이 접하셨을 것이라 생각합니다. 가장 친숙한 장내 마이크로바이옴에는 유산균과 같은 프로바이오틱스가 있습니다. 현재 시중에는 수많은 프로바이오틱스 제품들이 있고, 판매되고 있지만 구체적인 작용 기전은 아직까지 잘 밝혀져 있지 않습니다. 최근 마이크로바이옴 연구는 잠재적인 마이크로바이옴 치료제 개발을 위해 구체적인 기전 규명 연구에 초점이 맞춰져 있습니다. 이러한 흐름에 프로바이오틱스도 예외일 수 없고, 왜, 어떠한 방법에 의해서 건강에 도움을 줄 수 있을까 하는 의문에 대해 증명할 필요가 있다고 생각합니다. 본 연구를 통해 인체에 이로운 미생물인 프로바이오틱스가 인플루엔자 바이러스 감염 완화에 도움을 준다는 내용의 결과를 발표 하였습니다. 박사 후 연구원으로 재직하면서, COVID-19 시기에 코로나 바이러스 대신 인플루엔자 바이러스를 이용하여 수행한 연구 입니다. 건강인 유래의 프로바이오틱스 중 1형 인터페론의 시그널을 향상 시켜주는 균주를 스크리닝하여 마우스에 투여했더니, 1형 인터페론과 같은 항바이러스 물질이 증가했고, 그 결과 폐 면역성이 증진된 사실을 확인했습니다. 또한 프로바이오틱스에서 유래한 지방산이 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 폐 손상 완화에 효과적임을 증명함으로써 장내 미생물을 매개로 장과 폐가 상호작용한다는 ‘장-폐 연결축(Gut-lung axis) 이론을 증명하였습니다. 코로나 및 인플루엔자를 포함한 호흡기 바이러스 감염은 전염성이 강해 전 세계적으로 유행하며, 기저 질환이 있는 사람과 고령 환자에게는 사망률과 합병증 발생 위험을 크게 높입니다. 이러한 호흡기 바이러스에 감염되면 두통, 오한, 호흡기 증상 등을 완화하기 위해 항바이러스제를 투여하는데, 이번 연구 결과를 바탕으로 평상시의 프로바이오틱스 투여가 호흡기 바이러스 감염 완화에 도움을 줄 수 있을 것으로 기대하고 있습니다.
2. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획, 목표
공생 관점에서 마이크로바이옴과 호스트의 상호작용에 대한 분야는 아직까지 밝혀지지 않은 것들이 매우 많습니다. 앞으로 마이크로바이옴 유래 대사체에 의한 호스트의 조절 기전 연구를 지속적으로 수행하고 싶습니다. 또한 기회가 된다면, 이러한 기초연구에 기반한 실용적인 연구를 통해 실질적으로 사람들에게 도움을 줄 수 있는 연구를 하고 싶습니다.
3. 연구목표 달성을 위한 향후 공동연구 희망분야
본 연구실은 마이크로바이옴 기반의 유효 균주 스크리닝 연구와 마이크로바이옴에 의한 호스트의 면역 항상성 조절 기전 규명에 초점을 맞추어 연구를 수행하고 있습니다. 이러한 마이크로바이옴의 구체적인 작용 기전 규명을 통해 마이크로바이옴 치료제로서의 역할에 대해 조명하고 있습니다. 이러한 연구를 수행할 때, 특정한 하나의 관점에서만 연구를 하다 보면 연구가 단조로워 지고 결과물이 나오기 어렵습니다. 마이크로바이옴 연구는 융합적인 요소가 많이 필요한 생명과학 분야이기 때문에 이러한 점이 더욱 부각되는 것 같습니다. 마이크로바이옴 유래 대사체 분석 관련 연구, 마이크로바이옴 관련 임상연구 등 마이크로바이옴 연구에 접목할 수 있는 다양한 분야의 교수님, 연구원 분들과 공동연구를 하고 싶습니다.
4. 다른 하시고 싶은 이야기들
제가 진행한 연구는 제가 울산의대 박사 후 연구원으로 재직하면서, 서울아산병원/울산의대 융합의학과 점막면역연구실 권미나 교수님의 지도 아래 완성 되었습니다. 연구자로서 성장할 수 있게 아낌없이 조언과 격려를 해주신 교수님께 깊은 감사를 드립니다. 또한 함께 일하고 도움을 주신 주위 동료 선후배, 연구원 분들께 감사의 말씀을 드립니다
성창옥
1. 논문관련 연구분야의 소개, 연구과정에서 생긴 에피소드
섬유아세포(fibroblast)는 상피세포 주변에서 미세환경(microenvironment)을 구성하는 주요 세포이며, 이전에는 단순 지지 역할을 하는 것으로만 생각되었다. 하지만 1980년대 이후 Rober A. Weinberg 등에 의해 종양내에 있는 섬유아세포(암연관 섬유아세포, CAF)는 정상조직의 삼유아세포에 비해 형태학적, 기능적 차이가 있음을 밝히고, 종양의 진행과 전이에 매우 중요한 역할을 하는 것을 밝힘으로써, CAF에 대한 개념이 제안되고, 본격적인 연구가 진행되어오고 있다. 하지만 이후 CAF 연구에 침체기가 오게 되는데, 가장 중요한 이유로 CAF는 매우 이질적(heterogeneity)이며 동적(dynamic)이기 때문에 이를 특정할 수 있는 마커가 없다는 점과 세포배양을 통한 CAF 모델의 구축이 어렵기 때문이다. 그러던 차에 새로운 돌파구가 나오는데 그게 바로 단일세포 시퀀싱 기법이다. 이로써 현재 CAF에 대한 연구는 제2의 전성기를 맞고 있고, 이 기법을 통해 CAF에 대한 이해도가 매우 높아졌는데, 예를 들어 iCAF, myCAF, meCAF등 다양한 CAF 아형들이 발굴되고 정립되고 있다. 그럼에도 불구하고 이런 아형들의 기원에 대해서는 아직 명확하지 않은데, 이번 연구는 CAF의 아형들의 발생이나 분화에 저산소 환경 자체가 핵심 요인일 수 있음을 밝힌 연구이다. 이 연구는 이전에 발표한 CAF의 master transcription factor 발굴 연구(Nat Commun 2022; 13:2793)의 후속연구 격인데, 당시에는 주목하지 않았던 HIF1A가 CAF에서 높게 발현되어 있는 것을 흥미롭게 여긴 아주대 이다근 교수(본 연구의 공동교신저자)의 제안으로 본 연구가 추진되었다.
논문을 마무리할 때쯤 거의 비슷해 보이는 내용으로 Cancer Research등에 다른 연구자들에 의해 발표되었는데, 이를 포함한 기존의 연구들은 저산소 환경에 있는cancer cell에서 나오는 신호가 CAF를 유도한다는 내용으로 본 연구와는 차이가 있고, 이런 차이를 이해시키는 것이 논문 게재의 어려운 점 중 하나였다.
2. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획, 목표
저희 실험실은 유전체 데이터 분석을 주로 하는 dry lab으로, 현재 유전체 연구의 방향은 visium 같은 공간전사체(spatial transcriptomics)로 빠르게 바뀌고 있다. 공간전사체는 대부분 병리조직에서 시행되기 때문에 필자의 병리전문의로서의 지식은 연구를 하는데 있어 큰 장점이 되고 있다. 앞으로 공간전사체를 이용한 연구가 증가하게 될 것 같다. 올 초 교수로 승진시켜 주셨는데, 이를 계기로 논문의 수는 줄어들더라도, 보다 impact 있는 연구를 하고 싶고, 특히 연구결과물을 사업화로 이끄는 것은 매우 중요하고 의미 있다는 생각을 하고 있다.
3. 연구목표 달성을 위한 향후 공동연구 희망분야
아무래도 dry lab이다 보니 wet lab 연구실과의 공동연구는 당연히 중요하고 필요한 부분이고 생각 한다. 이외에 임상적으로 중요한 미충족 수요에 대해 해결방안을 논의하고 가용한 데이터 분석을 통해 추론하고 실험적으로 증명하는 공동연구를 진행하고, 궁극적으로는 사업화로 이어지는 그런 공동 연구를 해보고 싶다.
4. 다른 하시고 싶은 이야기들
점점 어려워지는 환경에서도 연구를 이어가시는 모든 연구자분들을 존경하고, 귀감이 됩니다. 저희 실험실에서도 열심히 해주고 있는 오지혜, 김원경, 손승연, 박채원, 정영주 연구원에게도 항상 감사드립니다.
신동명
1. 논문관련 연구분야의 소개, 연구과정에서 생긴 에피소드
방광암은 세계적으로 흔한 암 종류 중 하나로, 국내에서도 발생 빈도가 증가하고 있다. 이 암종은 치료 후 재발이 빈번하며, 치료에 소요되는 비용이 상당히 높아 사회적 의료 비용 부담이 크게 증가하고 있다. 방광암은 근침윤성(MIBCs)과 비근침윤성(NMIBCs) 암으로 구분되고 있다. 특히 근침윤성 방광암은 근치적 방광 절제술과 수술 전 시스플라틴 기반 신보조 화학요법(neoadjuvant chemotherapy, NAC)가 표준 치료방법인데, 이러한 항암치료의 반응을 사전에 예측하기 어려운 질환으로 알려져 있다.
이번 연구에서는 근침윤성 방광암 환자 63명을 대상으로 GLS(glutaminase-1)를 포함한 글루타치온(GSH) 조절 인자들을 분석하여, 방광암 내 글루타치온 조절이 항암 치료의 반응성을 향상시킬 수 있다는 결과를 보고했다. 이 연구에서는 다중 코호트 전사체 분석법을 사용하여 항암치료 내성이 있는 조직에서 글루타치온 조절 유전자가 활발하게 발현되는 것을 확인했으며, 항암치료에 반응이 좋은 조직에서는 면역 반응 유전자가 증가하는 것을 확인했다.
다중 코호트 전사체 분석법은 NAC 반응성 코호트와 NAC 비반응성 코호트간의 유전자 발현 차이를 분석해 NAC 반응성과 관련된 유전자를 파악하는 위해 활용하였으며, 항암치료 내성이 있는 환자의 분자학적 특징을 밝혀내기 위해 사용했다.
그 결과 항암치료 내성이 있는 근침윤성 방광암 조직에서는 항산화 기능 지표인 글루타치온 조절 유전자가 많이 발현되고, 항암치료에 반응이 좋은 조직에서는 면역 반응 유전자가 많은 것을 확인했다. 이후 머신러닝(machine-learning) 기반의 고처리량 디지털 면역조직 화학분석 방법(Digital pathology)을 통해 방광암 조직을 분석한 결과, 글루타치온 조절 과정과 관련된 단백질이 항암치료 내성과 관련되어 있음을 밝혀냈다. 또한, 글루타치온 조절 과정이 항암치료 내성을 결정하는 바이오마커임을 확인하여, 글루타치온 발현 억제 약물과 항암제 병용 투여가 방광암 성장을 효과적으로 억제하는 데 도움이 될 수 있음을 입증하였다.
이번 연구 결과는 근침윤성 방광암에서 글루타치온 조절이 항암치료의 반응성을 결정하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 보여주며, 이는 앞으로의 방광암 치료에 대한 새로운 접근법을 모색할 수 있게 해준다.
2. 좋은 논문 작성을 위한 know-how, tip 등
연구의 가설 입증을 위해 필수적인 것은 논리적 근거와 실험적 증거 제시 능력이다. 이를 위해 기본적인 기초 지식이 중요하며, 자신의 연구 분야에서 기본 원리를 탄탄히 이해하고 깊이 있는 지식을 쌓아야 한다. 이러한 지식은 다양한 분야의 연구를 이해하고 융합 연구를 수행할 수 있는 소통 능력을 키우는 데에도 중요하다. 최근 연구 동향을 고려하면 기술 발전과 국제 교류의 증가로 모든 분야에서의 경쟁이 치열해지고 있으며, 이런 환경에서는 자신의 연구의 가치와 목표를 지속적으로 고민해야 한다. 진심으로 흥미를 느끼고 재능을 발휘할 수 있는 분야에서 연구를 진행하면, 해당 노력과 경쟁이 더 큰 가치를 지니게 될 것이다. 또한, 자신의 강점과 약점을 인식하고 극복하기 위한 지속적인 노력이 중요하며, 이를 통해 지속적인 성장과 발전을 이루어 선도적인 연구 성과를 창출할 수 있을 것이다.
3. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획, 목표
본 연구실은 배아 및 성체 줄기세포들의 분자-생화학적 기전과 관련하여 광범위한 연구를 진행 중이다. 이를 위해 줄기세포의 transcriptome 분석, epigenetic 기능 연구, 그리고 줄기세포성을 조절하는 새로운 epigenetic factor 발굴에 집중하고 있다. 뿐만 아니라, 현재 시판 중인 성체줄기세포 치료제의 한계를 극복하기 위한 기술적 발전도 시도하고 있다. 줄기세포 고도화 기술, 유효적 치료 기전 분석 기술, 줄기세포 생산 및 치료 과정에서의 실시간 성상 분석 기술 등을 개발하여 질환의 근본적 치료법으로 주목받고자 하고 있다.
동시에, 이번 연구를 통해 방광암의 NAC 반응성 예측 시스템 구축을 목표로 하고 있다. 이 시스템은 방광암 환자의 치료 반응을 예측하고, 이를 통해 맞춤형 치료 방법을 개발하는 데 기여할 것으로 예상된다. 방광암 조직과 NAC 반응성 간의 연관성을 탐구하여 치료 효과를 예측하는 바이오마커를 발굴하고, 이 바이오마커가 임상적으로 어떤 의미를 가지며 치료 효과를 개선할 수 있는 방안을 밝히기 위해 중개 연구를 계획 중이다.
4. 연구목표 달성을 위한 향후 공동연구 희망분야
가장 중요한 것은 정보와 기술의 융합이 의학과 연구에 어떤 영향을 미칠 수 있는지 이다. 의학은 점점 맞춤형이 되고 있으며, 정보화와 기술의 발전은 이런 변화를 가속화하고 있다. 현재의 연구 정보와 바이오 정보학, 의료 정보를 융합하여 환자의 다양성을 고려한 연구 플랫폼과 진단-치료 기술을 개발하는 데에 기여하고 싶다. 이는 기초, 병리, 임상 연구자들이 함께하는 융합적인 플랫폼을 구축하는 것에서 출발한다. 이렇게 함으로써, 구체적인 과학적 증거와 정보의 힘을 활용하여 실제 환자의 치료에 혁신을 가져다 줄 수 있을 것이라고 생각한다.
5. 다른 하시고 싶은 이야기들
최근 연구 동향은 기술 발전과 국제 교류로 경쟁이 심화되면서, 각 분야의 경계가 허물어지고 있는데, 이러한 환경에서 자신의 연구 가치와 목표를 찾아가는 과정이 중요하다. 다학제적 연구를 위한 전문성 강화와 소통 능력 향상이 필요하며, 정보화와 의료의 융합으로 새로운 의료 패러다임이 중요하다.
우리 연구기관은 정밀 의료를 위해 과학적 근거와 의료 정보를 활용한 맞춤형 연구에 집중하고 있다. 또한, 연구 시설과 지원은 물론이며, 교수진, 학생, 연구원 간의 긴밀한 협력이 연구 결과물 향상에 중요한 역할을 한다. 우리의 방광암 연구는 새로운 분야이며, 협력과 지원이 성공적인 결과를 이끌어 냈다.
마지막으로, 이 연구를 통해 얻은 귀중한 경험과 지식으로 앞으로의 연구에 보다 열중하고, 협력과 소통을 통해 우수한 결과물을 이루기 위해 최선을 다할 것이고, 함께 연구해주신 모든 분들에게 감사의 말씀을 전하며, 향후 더 나은 성과를 이루시길 기원 합니다.
6. 연구결과 (이미지 등)
1. 논문관련 연구분야의 소개, 연구과정에서 생긴 에피소드
만성폐쇄성폐질환 (COPD, 폐기종)은 흡연이 원인이며 기관지확장제를 치료에 쓰기는 하지만, 사실상 치료 방법이 없는 질환이고, 전세계 사망 질환 4위에 해당한다. 본 연구는 역학적으로 고섬유식이를 하는 집단이 같은 흡연을 해도 COPD 유병율이 적고, 폐기능이 좋은 것에 착안하여, 이의 기전을 microbiome 관점에서 풀어낸 연구이다. 임상 검체 분석과 동물 실험이 담긴 두 편의 연구를 통해, 흡연을 하더라도 폐기능이 좋은 건강흡연자는 섬유 식이에 따라 장내미생물의 증식이 잘 되고, 그에 따라 미생물의 대사물 농도도 증가하는 반면, 중증 폐기종은 그런 현상이 관찰되지 않았다. 이의 기전 증명을 위해 흡연 유도 폐기종 동물 모델에서 미생물의 대표적 대사물인 단쇄지방산을 투여할 경우 폐기종의 발생이 감소하며, 항생제로 장내 미생물의 dysbiosis를 유발할 경우 폐기종이 악화됨도 확인하였다. 이런 연구를 통해 장내 미생물이 COPD의 발생에 관여함을 확인하고, 흡연에 따른 만성호흡기질환의 관여함을 확인하여, 향후 이에 대한 조절을 통해 폐기종의 치료제로 응용될 수 있음을 시사하였다.
Thorax 2023 (IF 10.0) 출판 논문은 아산병원에서 전임의를 한 이세희 선생님과 우리 실험실 포닥이었던 김지희 박사님이 진행했고, Exp Mol Med 2023 (IF 12.8) 논문은 김나현 연구원이 석사 과정에서 진행한 논문이고 첫 연구임에도 좋은 곳에 받아들여졌다. 모두 장기간의 revision을 거치다 보니 최종 accept되기 전에 전임의를 마쳐 교수로 가거나 미국으로 가는 등, 주저자가 없는 속에서 연구를 마치는 어려움이 있었다. 그럼에도 긴 기간 잘 견뎌준 여러 선생님들의 도움이 있었기에 무사히 연구를 마칠 수 있어 다행으로 생각한다.
2. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획, 목표
난치병인 COPD의 병인과 관련한 치료제 개발에 계속 매진하고 싶다. 현재 미세먼지 회피, 디지털 치료제와 같은 연구도 계속 병행하고 있으며, 한국 현실에 맞는 좋은 치료의 근거들을 생산하고 있다. 실험실에서는 microbiome의 최신 기술을 응용 COPD의 좋은 치료 기술을 개발하는 것이 궁극적인 목표인데, 처음 시작할 때만 해도 막연한 꿈이었던 것이 지금은 현실로 가능할 수도 있겠구나 생각하고 있다. 임상의사로 고통 받는 환자를 매일 볼 수밖에 없는데, 그 분들에게 조금이라도 나은 치료 방법을 선물하고 싶다.
3. 연구목표 달성을 위한 향후 공동연구 희망분야
최근의 microbiome의 많은 진전에 비해 기전 연구는 여전히 기초적인 수준에 머물러 있고, 할 것들이 정말 많다. 기전 연구를 빠르게 진행하기 위해서는 다양한 분야의 전문성을 가진 융합연구가 절대적으로 필요하다. 우리 실험실에서 진행하는 Gut microbiome의 개선을 통한 만성호흡기질환의 개선은 장, 면역, 대사체, 미생물, 오믹스 등 다양한 분야가 합쳐질 때 성과를 낼 수 있을 것으로 보이며, 많은 분들과 협력하고 싶다.
4. 다른 하시고 싶은 이야기들
연구를 진행하며 많은 아이디어를 내고 힘든 일을 같이 해준 이 연구의 1저자인 이세희 선생님, 김지희 박사님, 김나현 연구원에게 깊은 감사를 느끼고, 계속 같이 연구를 이어가고 싶다. 또, 오랜 기간 진행하면서 일부 주저자들이 위치를 옮겨 같이 연구 진행에 어려움이 있었음에도, 남은 실험을 지속해준 같은 실험실의 박숙영, 허선희 선생님께도 따뜻한 감사의 뜻을 전하고 싶다.
이세원
임영석.최원묵
1. 논문관련 연구분야의 소개, 연구과정에서 생긴 에피소드
만성 B형간염은 우리나라 뿐만 아니라 전세계적으로 간암 발생의 가장 중요한 원인입니다. B형간염 바이러스의 증식을 강력히 억제하는 항바이러스제는 간암 발생 위험을 절반으로 낮춰줄 수 있지만, 현재 가이드라인과 건강보험 급여 기준으로는 치료를 받을 수 있는 환자가 20% 미만으로 매우 제한되어 있습니다. 그 주된 이유는 간효소수치 상승 조건 때문입니다. 본 연구는 치료 직전 혈중 바이러스 역가와 치료 중 간암 발생 위험 사이의 관계를 확인함으로써, 간암 발생을 더 효과적으로 줄이기 위해서는 간수치가 아니라 혈중 바이러스 역가에 근거하여 B형간염 치료를 시작해야 함을 간접적으로 입증한 연구입니다.
<그림. 만성 B형간염에서 바이러스 역가와 간암 발생 관계>
그 동안 학계에서는 항바이러스제 치료 직전 바이러스 역가와 치료 중 간암 발생 위험 사이에는 연관성이 없다고 여겨왔습니다. 하지만, 저희 연구에서는 다음 두가지 새로운 사실을 세계 최초로 확인했습니다 (그림). 즉, 1) 치료 개시 시점의 혈중 바이러스 역가는 장기간의 항바이러스제 치료 중 간암 발생 위험과 유의한 관계가 있다. 2) 그 관계는 선형(linear)이 아니라 비선형 포물선형(non-linear parabolic association)이다.
즉, 치료 개시 시점의 바이러스 역가가 6 log10 IU/mL 정도일 때 간암 발생 위험도가 가장 높고, 바이러스 역가가 그 보다 높거나 낮아질수록 간암 발생 위험도가 상대적으로 더 낮아진다는 점을 확인한 것입니다. 따라서, 간암을 더 잘 예방하기 위해서는 “1) 바이러스 역가가 6 log10 IU/mL 주변일 때는 간효소수치가 정상이라도 즉시 항바이러스제 치료를 개시해야 한다. 2) 간암 위험을 최소로 유지하기 위해서는 바이러스 역가가 매우 높거나 낮을 때 치료를 개시해야 한다.” 라는 결론에 이르게 되었습니다. 결국, 바이러스 역가가 2,000 IU/mL 이상인 성인 B형간염 환자들은 모두 간효소수치에 관계없이 치료의 대상이 되어야 하므로, B형간염 치료 기준을 크게 단순화할 수 있습니다.
이런 모든 새로운 지식들은 서울아산병원의 진료 데이터를 분석하는 과정에서 세계 최초로 발견하였습니다. 본 연구는 국내 5개병원의 데이터를 이용하여 검증한 것입니다. 하지만, 저희 연구 결과가 매우 novel하다보니 전세계 전문가들의 지식에 비해 크게 앞서게 되었고, 그것은 논문 심사 과정에서 아주 큰 좌절과 어려움으로 나타났습니다. 본 연구의 선행 연구는 20개의 저널들로부터 reject 통보를 받았고, 21번째 도전에 Journal of Clinical Investigation에 연구결과를 발표할 수 있었습니다 (Choi WM, et al. J Clin Invest 2022;132:e154833). 이 선행연구 출판 이후로 관련 전문가들의 인식에도 조금씩 변화가 생겼고, 이번 Gut 심사에서는 비교적 수월하게 게재 승인되었습니다.
2. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획, 목표
본 연구 결과는 대만과 홍콩 및 우리나라 11개 기관의 43,000명 환자 자료를 이용하여 검증했는데, 거의 동일한 결과를 얻어서 저널에 투고하고 있습니다. 바이러스 역가를 기반으로 한 항바이러스제 치료가 비용효과적인지에 대한 경제성 평가 역시 수행하고 있으며 매우 고무적인 결과를 얻었습니다. 이런 연구 결과를 토대로 국내외 진료 가이드라인 개정과 건강보험 급여 기준 개선을 목표로 하고 있습니다. 내년 초 발표될 세계보건기구(WHO) 가이드라인이 가장 먼저 저희 연구 결과를 반영할 것으로 예상됩니다. 이러한 과정을 통해서 우리나라에서만 연간 약 3,000여명의 간암 발생을 예방할 수 있을 것으로 시뮬레이션하였습니다 ( Lim YS, et al. Aliment Pharmacol Ther 2022;56:519-528).
또한, 항바이러스제의 간암 감소 효과를 최종 검증하기 위해서는 가장 높은 evidence 등급의 연구 형태인 무작위 배정 임상시험 결과가 필요합니다. 따라서, ‘환자중심의료기술 최적화 연구사업(PACEN)’으로 대형 국책 연구과제를 수주하여 우리나라와 대만의 21개 기관이 참여하여 780명의 환자들을 등록하는 ‘ATTENTION study’를 주도하고 있습니다. 즉, 간암 발생 위험도는 높지만 현재 치료 기준에 해당되지 않는 중간 정도의 바이러스 역가(HBV DNA 4–8 log10 IU/mL)의 만성 B형간염 환자들을 대상으로 조기 항바이러스제의 치료가 간암 등 중증 합병증을 줄일 수 있는지를 전향적 임상시험으로 검증하고 있는 것입니다. 현재, 환자 등록이 거의 마무리되고 있는 상태로서, 이 임상시험을 통해서 더 높은 수준의 근거를 제공할 수 있을 것으로 기대합니다.
3. 연구목표 달성을 위한 향후 공동연구 희망분야
현재 진행 중인 연구자 주도 임상연구를 통해 항바이러스제 투약을 중단한 환자들, 낮은 수준의 바이러스 혈증을 동반한 간경변증 환자들, 간수치가 높지 않아 현재 치료 기준에 해당되지 않는 중간 정도의 바이러스 역가(HBV DNA 4–8 log10 IU/mL)를 갖는 간경변증이 없는 환자들 등 다양한 단계의 만성 B형간염 환자들의 혈액샘플이 수집된 상태입니다. 이런 환자들의 HBV 관련 novel biomarker들, immune phenotype에 대한 translational research도 계획 중으로 혹시 관심 있으신 선생님들, 연락주시면 공동연구 가능한 좋은 기회를 모색하고자 합니다.
4. 다른 하시고 싶은 이야기들
좋은 연구 주제를 제시해 주시고 연구 결과가 빛을 볼 수 있도록 물심양면으로 지원해 주시고 지도해 주신 서울아산병원 임영석 교수님께 그 어느 누구보다도 이루 말할 수 없는 깊은 감사의 말씀을 드립니다. 저희 연구 결과가 학계의 기존 통념을 크게 깨는 서너 단계의 jump-up이다 보니 논문이 게재 승인될 때까지 많은 어려움이 있었습니다. 임영석 교수님의 든든한 리더십이 없었다면, 이러한 어려운 과정을 잘 극복하지 못했을 거라 생각합니다. 또한, 흔쾌히 데이터를 제공해 주신 최종기 교수님, 경희대학교병원 김기애 교수님, 서울대학교병원 이정훈, 이윤빈 교수님, 분당서울대학교병원 최광현 교수님, 삼성서울병원 신동현 교수님께도 깊은 감사를 드립니다.
장의진
1. 논문관련 연구분야의 소개, 연구과정에서 생긴 에피소드
코로나-19가 처음 출현하고 어느덧 4년 가까운 시간이 지났고, 이 기간동안 수많은 변이종들이 출현했습니다. 코로나-19가 이렇게 빨리 진화하면서 다양한 변이종이 출현하는 기전은 아직 명확하게 밝혀지지 않았습니다. 크게 세 가지 가설이 있는데, 감염 환자의 체내에서 바이러스가 계속 증식하면서 코로나-19 바이러스 유전자에 돌연변이가 축적된다는 가설, 코로나-19 치료제로 인해 돌연변이가 있는 바이러스가 선택된다는 가설, 코로나-19 바이러스가 동물에 퍼졌다가 유전자 재조합 등의 과정을 통해 여러 돌연변이를 획득한 다음 다시 사람에게 퍼진다는 가설이 있습니다.
이번에 출판한 논문은, 코로나-19를 장기간 배출하는 면역저하자의 호흡기 검체에서 코로나-19 바이러스가 어떤 돌연변이들을 축적하는지 유전체 염기서열 분석을 통해 살펴본 것입니다. 면역저하 환자의 검체에서 검출된 코로나-19 바이러스의 유전체에 수많은 돌연변이들이 특별한 규칙성 없이 나타나는 것을 관찰했는데, spike 단백질의 유전자에서 상대적으로 많은 돌연변이들이 발생했습니다. 또한 당시 유행하던 변이종에서 관찰되는 돌연변이 뿐 아니라, 이후에 새롭게 나타난 변이종에서 특이적으로 나타나는 돌연변이들도 다양하게 확인했습니다. 이로써 코로나-19 변이종 출현의 여러 가설들 중 첫 번째 가설을 뒷받침할 수 있는 연구라 할 수 있겠습니다.
2. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획, 목표
현재 코로나-19 환자들을 진료하고 있는데, 급성기 코로나-19 폐렴 환자 뿐만 아니라 급성기를 지나 나타나는 코로나-19기질화 폐렴 (organizing pneumonia) 환자에도 요즘 관심이 많이 갑니다. 코로나-19 기질화 폐렴의 위험인자나 발생 기전, 치료 방법 등이 명확히 확립되어 있지 않은데, 추후 이 방향으로 후속 연구를 진행해서 코로나-19 폐렴 치료법을 개선하는데 기여하고 싶습니다.
3. 연구목표 달성을 위한 향후 공동연구 희망분야
임상 현장에서 환자들을 진료하는 일이 저의 주 업무이다 보니, 아무래도 기초 연구에 대한 제 지식이나 역량은 많이 부족한 것 같습니다. 감염병의 발생 기전을 정확하게 파악하고 치료법 개발에 기여하기 위해서는, 세포나 조직의 여러 수준의 신호 체계들을 살펴보는 기초 연구 분야를 잘 알아야 할 것 같습니다. 따라서 유전체 염기서열 분석, 단일 및 군집 세포 전사체 분석, 단백체 분석 등 세포 내 다양한 수준의 신호 체계들을 연구하는 분야에 계신 분들과 공동 연구를 해볼 수 있다면 좋겠습니다.
4. 다른 하시고 싶은 이야기들
코로나-19 연구를 하면서 가장 힘들면서도 중요한 부분이 환자들에게 동의를 구하고 검체를 모으는 일인 것 같습니다. 코로나-19에 감염된 면역저하환자에서 검체 수집하는 데 큰 도움을 주신 임소윤, 강성운 임상강사 선생님께 감사드립니다. 또한 소중한 실험 결과를 바탕으로 연구하고 논문을 작성할 수 있게 기회를 주시고, 다방면으로 지도해 주시고 이끌어 주시는 김성한 교수님께 늘 깊이 감사드립니다.
1. 논문관련 연구분야의 소개, 연구과정에서 생긴 에피소드
자가면역질환은 면역 세포가 정상 세포를 공격하여 발생하며 우리 몸의 모든 기관에서 발생할 수 있는 질병으로 루프스, 류마티스 관절염, 크론병 등이 대표적이다. 본 연구에서는 면역 억제 기능이 있는 나노 입자를 개발하여 자가 면역 질환 모델 중 하나인 다기관 염증성 모델을 치료하였다. 사용한 나노 구조체는 리피드와 폴리머를 융합한 하이브리드 나노 입자로, 내부에는 폴리머인 PLGA에 항염제인 메토트렉세이트를 담지시키고, 외부에는 리피드와 면역 관문 단백질인 재조합 PD-L1을 부착하였다. PD-L1은 T 세포의 PD-1과 결합하여 T 세포의 활성을 억제하는 것으로 잘 알려져 있다. 이러한 PD-L1 단백질이 부착된 면역 억제 나노 입자의 기능을 검증하기 위해, 우선 면역 억제 나노 입자가 타깃하는 세포를 확인하였다. 면역 억제 나노 입자는 비장 세포에서 PD-1을 발현하는 CD4, CD8 T 세포를 타깃하였으며, FOXP3를 발현하는 조절 T 세포의 생성을 촉진하여 Helper T 세포의 분화를 억제하였다. 또한, 면역 억제 나노 입자는 마우스 체내에서 anti-CD3 Ab 매개 CD4, CD8 T 세포 활성을 억제하였다. 마지막으로 Recombination-activating gene 1 knockout 마우스에 Navie T 세포를 이식하여 발생시킨 다기관 염증 모델에 해당 나노 입자를 처리 시, 마우스의 질병 진행 수준이 완화되는 것을 확인하였다.
해당 연구 자료는 논문으로 발표되었으며, 면역 억제 나노 입자가 다기관 염증 및 다른 염증성 자가면역질환 치료에 적용될 가능성을 제시하였다고 생각한다.
2. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획, 목표
나노 입자는 내부에 담지한 약물과 표면에 부착한 단백질에 따라 무궁무진하게 활용이 가능하다. 실례로, 본 연구에서 사용한 하이브리드 나노 구조체는 이미 선행 연구에도 사용된 바가 있다. 내부에 ICG를 담지하고 외부에는 암 세포의 PD-L1을 표적 할 수 있는 PD-1 단백질을 붙여 광열 치료 및 면역 치료를 가능케 했는데, 이러한 나노 구조체 플랫폼에 항염증제와 PD-L1 단백질을 붙어 T 세포 타깃 면역 억제 나노입자를 만들어 낸 것이 바로 현재의 연구이다. 따라서 이후에도 이 하이브리드 나노 구조체를 활용하여 새로운 질병 치료 나노 입자를 개발할 예정이다. 구체적으로는 덱사메타손이라는 염증 억제 약물 담지하고, Th1세포의 활성을 유도하는 면역 증강제를 표면에 포함시켜 Th2 면역 반으로 발생되는 알레르기 질환의 치료에 도전할 계획이다.
3. 연구목표 달성을 위한 향후 공동연구 희망분야
우리 실험실은 약물이 체외 및 체내에서의 어떤 영향을 미치는지 면역학적으로 분석하는 일에 특화되어 있다. 따라서 나노 구조체 합성을 연구하시는 분들과 공동 연구를 진행할 수 있다면 조금 더 효율적인 연구 개발이 가능할 것이라 생각된다.
또한 나노 입자를 약물 전달체로 사용했을 경우, 가장 큰 장점은 약물을 원하는 부위에 타깃하여 전달할 수 있다는 점이다. 이를 위해서는 특정 질병 부위의 마커를 발굴하는 것이 중요한데, 현재 이를 AI 기술과 환자 데이터를 통해 후보군을 줄여 경제적, 시간적 이득을 꿰찰 수 있으리라 기대하고 있다. 따라서 환자 데이터를 취합하고 인공지능 베이스를 개발할 수 있는 팀과 협업할 수 있기를 희망하고 있다.
4. 다른 하시고 싶은 이야기들
대부분의 연구가 그러하겠지만, 본 연구가 논문으로 출간되기까지는 많은 시간과 노력이 필요했다. 투자한 노력이 열매로 맺어질 수 있도록 애써준 안은경, 박해빈, 김소정 학생, 그리고 협업해준 Fudan 대학의 Wei Zhang 박사에게 감사를 전한다.
진준오
1. 논문관련 연구분야의 소개, 연구과정에서 생긴 에피소드
면역항암요법이 암 치료의 중심으로 점점 자리잡고 있다. 전 세계 많은 연구자들이 이 새로운 치료법이 갖고 있는 가능성을 주목하며, 암 정복의 꿈을 실현시키기 위해 새로운 치료 물질들을 앞다투어 개발하고 있는 추세이다. 암 자체를 표적화 하는 일반적인 암 치료 요법과 달리 면역항암요법은 암환자 자신의 면역시스템을 활성화시키는 방식으로 작동하며, 지속적인 항암효과, 암세포 특이적 사멸 등의 많은 장점을 가지고 있다. 그러나, 암세포도 면역시스템의 공격을 회피하는 다양한 수단을 가지고 있는데, 대표적인 것이 면역 세포의 억제 수용체와 상호작용하는 리간드 발현이다. 면역수용체와 암세포 리간드 사이의 상호작용에 대한 연구는 대표적으로 anti-PD-(L)1 항체 약물 개발로 이어졌다. 이러한 발전은 암환자의 예후를 크게 향상시켰으나, anti-PD-(L)1 약물에 반응하지 않는 환자의 비율이 높다는 한계를 갖고 있다.
암세포 표면에서 발현되어 면역세포의 활성을 억제하는 새로운 리간드를 발굴하여 면역 항암제가 갖고 있는 높은 비반응성 문제를 해결하는 목표를 가지고, 해당 연구를 진행하였다. 암세포의 표면에서 발현되어 면역세포 활성을 조절할 수 있는, 모든 세포 표면 리간드를 스크리닝하기 위해 CRISPR activation 라이브러리를 활용하였다. 인간이 가지고 있는 6213개의 세포 표면 유전자를 각각의 암세포에서 CRISPR-dCas9을 이용하여 과발현시킨 후 면역 세포에 의한 암세포 살상을 유도하였다. 대부분의 암세포가 죽는 조건에서 살아남은 암세포에서 특이적으로 발현되는 리간드를 동정하였다. 다양한 스크리닝 결과물 중에서 Mucin 계열 수용체, MUC21이 암세포에서 과발현되면, NK 세포 및 T 세포의 공격을 암세포가 모두 회피한다는 것을 확인하였다. Mucin 단백질은 표피 세포에서 발현되어 점막 조직을 형성하여 병원체에 대한 물리적 방어막을 형성하는 것이 주된 기능으로 알려져 왔다. 우리는 MUC21이 폐암 세포에서 과발현된다는 것을 확인하였고, 암세포에서 과발현되는 MUC21은 anti-PD-(L)1 항체 약물, CAR-T/NK의 항암 효능을 모두 무력화시킨다는 것을 관찰하였다. 이는 MUC21이 암세포와 면역세포 사이의 steric hindrance를 유도하기 때문이며, 이러한 암세포 과발현 MUC21이 폐암 환자의 면역항암제 치료 반응성과 연관이 있음을 임상 데이터에서 확인하였다.
2. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획, 목표
폐암에서 발현이 증가하는 MUC21 단백질은 T 세포 및 NK 세포의 접근을 차단하여 면역세포에 의한 암세포 살상을 차단한다. 이러한 연구 결과는 MUC21을 억제하는 약물이 면역 세포가 암세포를 인지할 수 있도록 유도하여, 면역 세포의 암 살상 효과를 증진시킬 수 있음을 제시한다. 항체 등을 이용한 MUC21 차단은 암세포의 면역 회피기능을 억제하는 효과를 유도할 수 있을 것으로 생각된다. 이러한 MUC21 억제 항체 약물은 항체-약물 접합체 (antibody-drug conjugate, ADC) 형태의 약물로 개발하는 것이 약물의 치료효능을 극대화할 수 있는 접근방법이라고 생각한다. ADC 약물은 MUC21 발현 암세포를 살상하는 효과에 더하여, MUC21 비발현 암세포에 대한 면역세포의 접근을 가능하게 하여, 면역항암제의 효능을 증가시킬 수 있을 것으로 생각한다. 앞으로 아산생명과학연구원 내의 우수한 코어 랩들과 유기적인 협력 연구를 통해 고효능의 MUC21 항체 약물을 개발하고자 한다.
3. 연구목표 달성을 위한 향후 공동연구 희망분야
면역 항암제 PD-(L)1 약물 치료를 받은 비소세포폐암 환자의 유전체를 분석한 결과는, 면역 항암제 비반응성 환자군에서 MUC21 발현이 증가하는 것을 확인되었다. MUC21 발현이 PD-(L)1 면역항암제 반응성에 직접적인 영향을 줄 수 있다는 보다 확실한 증명을 위해서는 폐암 조직에서 MUC21 단백질 발현 확인이 필수적이다. PD-(L)1 면역항암제 치료를 받은 환자의 폐암 조직 샘플을 보유한 연구팀과 후속 공동연구를 진행해보면 면역항암제 비반응성 유도 기작에 관한 의미 있는 결과를 얻을 수 있을 것으로 생각된다.
진형승
최원묵
1. 논문관련 연구분야의 소개, 연구과정에서 생긴 에피소드
간암은 수술적 절제 이후에도 5년 내 50-70% 정도가 재발할 정도로 재발이 굉장히 흔합니다. 현재까지 간암의 수술적 절제 이후 재발을 낮춰준다고 입증 및 승인된 치료는 환자의 혈액에서 면역 세포를 추출하여 강화시킨 이후 다시 넣어주는 이뮨셀 외에는 없는 상태입니다. 이전부터 스타틴의 항암 효과 및 항섬유화 효과에 대해서는 많은 연구들이 발표가 되어 왔습니다. 특히나, 일반인구 대상 스타틴의 간암에 대한 1차 예방 및 간암의 고위험군들을 대상으로 한 2차 예방 효과에 대해서는 많은 연구 결과들이 출판되었으나, 간암의 완치적 치료 이후 3차 예방 효과에 대해서는 상대적으로 소규모 연구들만 있어 왔습니다. 따라서, 본 연구에서는 스타틴의 간암에 대한 3차 예방 효과를 입증하고자 국민건강보험공단 빅데이터를 활용하여 nationwide cohort study를 진행하였고, 공단 데이터의 경우 혈액검사 결과나 병리 자료, 영상 자료를 얻을 수 없다 보니 추가로 본원 데이터를 활용하여 validation 하는 형태로 연구를 진행하였습니다. 공단 데이터의 경우 경험이 없어 직접 분석이 어렵다 보니 성균관의대의 이승원 교수님 연구팀과 공동 연구 형태로 진행하였습니다. 공단 데이터 연구에서 재발에 대한 조작적 정의를 하는 것이 가장 큰 관건이었는데 이에 대해서는 모든 환자들이 간암 재발 이후 치료를 한다는 가정하에 간암의 수술적 절제 이후 일정 기간이 지난 후 간암에 대한 진단 및 치료 코드가 들어간 경우로 정의하였습니다. 분석 결과 스타틴 사용이 간암의 수술적 절제 이후 간암 재발을 공단 데이터에서는 40%, 병원 데이터에서는 27% 가까이 감소시킴을 확인하였습니다. 또한, 스타틴의 간암 재발 예방 효과는 대부분의 하위그룹 분석에서 유의하였으나, 특히 간암의 크기가 3 cm 이상으로 큰 경우, microvascular invasion을 동반하여 재발의 위험도가 높은 경우, 간경변증이 기저에 없는 경우에 더 큰 효과를 보였습니다.
2. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획, 목표
국내 간암 환자의 약 20%의 환자들을 우리 병원에서 치료하고 있습니다. 따라서, 간암 연구를 하기에는 최적의 환경이라는 생각이 듭니다. 향후 간암의 수술적 절제 이후 재발과 연관된 위험인자 중 그 동안 주목받지 못했던 위험인자들에 대해 재조명하는 연구들을 계획 중에 있으며, 마찬가지로 같은 개념을 적용하여 간암의 발생에 있어 중요한 위험인자인지에 대한 확장 검증 연구도 계획 중에 있습니다. 또한, 스타틴의 간암에서의 항암효과를 검증하고자 소화기내과 김강모 교수님과 함께 렌바티닙과의 병용 요법이나 경동맥화학색전술과의 병용 요법에 대한 translational research를 진행 중에 있습니다.
3. 연구목표 달성을 위한 향후 공동연구 희망분야
공단 데이터 연구의 경우 nationwide cohort이며, 청구자료 및 사망자료가 충실하여 상대적으로 selection bias 개입이 적다는 장점이 있습니다. 다만, 자세한 혈액검사, 병리검사, 영상검사 등에 대한 정보를 얻을 수 없다 보니 이를 보완하기 위해 본 연구처럼 병원 데이터를 nationwide cohort의 subcohort 개념으로 같이 병렬적으로 보여주는 구성이 갖고 있는 장점이 많은 것 같습니다. 향후 좋은 주제가 있으면 이와 같은 형태의 연구를 같이 진행했으면 좋겠습니다. 공단 데이터 분석에 경험이 많으신 선생님들 연락주시면 공동 연구 진행해 보면 좋을 것 같습니다.
4. 다른 하시고 싶은 이야기
이 연구는 제가 교신저자로서 출판한 첫 논문입니다. 16번의 reject 통보 끝에 절치부심 하여 17번째 E Clinical Medicine 에 출판할 수 있었습니다. 16번의 reject 과정에서 제 능력에 대한 의문과 함께 어려운 시간을 겪었지만, 다행히 17번째 도전 끝에 좋은 저널에 논문을 게재할 수 있어 소중한 경험이 되었습니다. 운이 좋게도 리뷰어나 에디터를 잘 만나 어려움 없이 연구결과가 잘 출판되는 경우도 간혹 있기는 하지만 대부분은 기초연구든 임상연구든 지난한 과정을 거쳐야 세상에 빛을 보게 되는 것 같습니다. 그런 과정 속에 의지가 약해질 때도 있고, 좌절할 때도 있지만, 이런 지난한 과정을 잘 이겨낸 후 논문이 최종 accept 통보를 받는 순간은 이루 다 말할 수 없는 큰 기쁨이고 보람인 것 같습니다. 이 연구에 적극적으로 참여하여 좋은 결과를 같이 이루어 낸 1저자 전동섭 선생님, 차혜령 선생님, 정성원 선생님, 그리고 공동 교신저자 이승원 교수님께 깊이 감사드립니다.
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