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연구성과1

연구성과 (성명 ㄱ.ㄴ.ㄷ 순)

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성   명 : 장수환
​소   속 : 울산의대 
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저널명 : Cancer Research
발표일 : 2021.10.28
Impact Factor : 12.701
Aberrant transcript usage induces homologous recombination deficiency and predicts therapeutic responses
1. 논문관련 연구분야의 소개, 연구과정에서 생긴 에피소드

Cancer specific splicing event는 그 다양성과 기능적인 해석이 아직도 어려운 분야이다. 본 연구는 기계학습을 통하여 genomic variation이 아닌 transcript usage (alternative splicing)을 기준으로 유방암과 난소암에서 PARP inhibibtor에 감수성을 결정하는 유전자들을 탐색한 연구이다. 현재까지 알려진 BRCA1/2나 homologous recombination에 관여하는 유전자들의 돌연변이 외에 PARP inhibitor의 감수성 혹은 저항성의 원인을 명확하게 설명하지 못하는 한계를 극복하는 대안을 제시하였다는 의미가 있다. 이 연구는 기계학습 부분을 KAIST의 최정균 교수팀이 담당하였고, 우리 연구팀은 유방암 환자유래 세포 중에서 예측된 tHRD(transcript Homologous Recombination Defect) 스코어가 높은 세포와 낮은 세포를 비교하여 실제로 homologous recombination의 기능저하를 증명하는 한편 그 결과로 인한  Orlaparib 감수성의 변화를 보였다. 또한 예측된 cancer-enriched splicing variant중 BRIP1을 예시로서 제시하여 향후 추가연구의 발판을 마련하였다. 이러한 실험결과의 임상적 증명으로 연세대학교 이정윤 교수님 팀의 난소암에 대한 PARPi 치료반응 연구결과를 제시하였고 이로써 향후 임상적 응용가치가 높은 연구결과 임을 잘 보여준 경우라고 생각된다.

2. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획, 목표

향후 본 연구의 결과는 국내 기업을 통하여 사업화 될 것으로 기대한다. 유방암에서는 Oncotype DX라는 유전자 검사가 이미 hormone receptor positive 환자군에 대한 neoadjuvant chemotherapy의 반응성 및 재발 가능성을 예측하는 방법으로 사용되고 있는데, PARP inhibitor에 대하여 본 연구결과가 Oncotype DX에 비견되는 유전자 검사방법으로 개발된다면 치료대상 환자군을 명확하게 구별하여 치료의 효율은 물론이고 환자의 고통 감소 및 생존율 증진에도 기여할 것으로 생각된다. 연구적으로는 본 논문에서 밝혀진 cancer-enriched splicing variant들 중 기능적으로 핵심적인 역할을 할 것으로 기대 되는 몇 가지를 선별하여 variant의 생성 기작 및 HRD에 기여하는 작용기작 등을 규명함으로써 향후 Splicing을 조절하는 새로운 형태의 항암제 개발에 대한 가능성을 높이는 것이 중요할 것으로 본다. 

4. 연구목표 달성을 위한 향후 공동연구 희망분야

현재는 유방암과 난소암에 대한 PARPi 반응성에 초점을 맞추고 있지만 점점 더 증가하는 targeted therapeutics와 여기에 대한 반응성을 예측할 수 있는 알고리즘은 임상적인 가치가 크다고 생각된다. 특히 고가의 약이거나 반응 환자군이 너무 작아서 사용이 어려운 약물들, 그리고 빠른 치료전략 수립이 중요한 급성 암의 경우 약물의 선택을 결정하는 방법을 개발하는 것을 아산병원의 여러 임상팀과 능력 있는 생물정보학 연구팀들을 포함한 공동연구의 형태로 지속적으로 개발하기를 희망한다.
 
5. 다른 하시고 싶은 이야기들

본 연구에 1저자로 수고한 강현구 박사, 그리고 연구팀에서 기여한 김시내 박사님, 이은지 조교, 박민지, 김명지 대학원생에게 감사의 뜻을 전하고 싶다. 아울러 본 연구에 참여하지는 못했지만 다른 프로젝트들에서 정진하고 있는 통합형 온콜로믹스 연구실 멤버들에게도 한해 수고했다는 말과 뜻한 바를 잘 이루는 내년이 되기를 기원한다.
연구성과2
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성   명 : 최은경
​소   속 : 울산의대 서울아산병원 방사선종양학과
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저널명 : Advanced Science
발표일 : 2021.10.18
Impact Factor : 16.806
An Elaborate New Linker System Significantly Enhances the Efficacy of an HER2-Antibody-Drug Conjugate against Refractory HER2-Positive Cancers
1. 논문관련 연구분야의 소개, 연구과정에서 생긴 에피소드

HER2 과발현에 대한 표적치료제는 Herceptin, Lapatinib 등 많은 약물이 개발되어 있다. 우수한 항암효능을 나타냄에도 불구하고 HER2의 과발현이 낮은 환자들에서는 여전히 표적치료제에 대한 불응성을 보이고 있어 HER2 표적 치료제에 대한 필요성이 여전히 남아있다. 기존 한계를 극복하는 고효율 HER2 표적항암제 개발을 위하여 보건복지부 선도형암연구사업단 과제로 레고캠바이오와 공동연구를 착수하였으며, 본 연구진의 고도화된 비임상시험 플랫폼과 역량으로 레고켐바이오의 ADC 플랫폼기술을 최고 가치로 끌어 올린 신규 HER2-ADC (LCB14)를 완성하였다. 현재 중국 임상 진행 중인 LCB14의 성공적 개발을 위하여 본 연구진이 도출하였던 비임상시험 결과들을 정리하여 논문으로 발표하였으며, 이를 통해 본원의 항암제 비임상시험 역량의 우수성을 인정받게 되어 기쁜 마음이다. 논문의 결과에서 신규 HER2-ADC가 경쟁 ADC 약물인 캐드사일라(Kadcyla)와 비교해서 매우 우수한 암세포 특이적이며 용량의존적인 약효를 보였으며, 캐드사일라에 전혀 반응하지 않는 HER2 발현이 낮은 환자 암조직을 이식한 동물 모델 (patient-derived xenograft; PDX model)에서도 완전관해를 보일 정도로 뛰어난 암 성장 억제 효과를 보였다. 또한, 캐드사일라 대비 우수한 혈중 및 장기보관 안정성과 동물시험을 통한 우수한 체내 약물 동태 프로파일을 입증했다. 이번 연구에서 활용한 환자 암조직 유래 동물 모델은 연구실에서 10년 이상의 노력이 축적된 결과물이고, PDX 모델은 환자의 종양 환경을 반영하기 어려운 세포이식 동물모델의 한계점을 극복하여 비임상 단계에서 항암제의 효능을 보다 정확하게 예측할 수 있다는 장점을 갖고 있다. PDX 모델 제작의 초기에는 종양의 형성율과 종양의 크기가 고르게 형성되는 정도를 조절하는데 어려움이 있었지만 우수한 연구원들의 다양한 시도와 노력 끝에 여러 종의 암 종에서 비임상 실험에 활용 가능한 PDX를 제조하여 신규 항암제 개발에 성공적으로 활용할 수 있었다.

2. 좋은 논문 작성을 위한 know-how, tip 등

좋은 논문이란 것에 특별한 노하우나 요령은 없다고 생각하며, 연구를 수행하는 연구자가 많은 노력으로 쌓은 지식과 얻어낸 결과를 얼마나 잘 해석하여 설득력 있게 논문으로 풀어내느냐가 관건이라 생각한다. 본 연구를 최선을 다해 수행하고 꽉 찬 논문으로 오롯이 완성시킨 신설화 연구원에게 무한한 감사를 드린다. 신설화 연구원에게 무엇이 중요한 지 물으니, ‘연구분야의 최신 동향에 대한 공부를 꾸준히 하면서 해당연구의 장점을 파악하고 기존의 연구와의 차별성에 대해 집중시켜 전개를 하는 것이 중요하다. 많은 연구자들의 관점에서 연구의 부족한 부분이나 결과물을 잘 보여줄 수 있는 방법을 파악하고 담당연구자가 생각하지 못한 부분을 채우는 것도 좋은 논문을 위한 방법이기도 하다’ 라고 답하였다.

3. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획, 목표

우리 연구실은 암 진단 및 치료 표적 발굴을 시작으로 임상 적용까지 갈 수 있는 성과물 도출을 항상 목표로 하고 있다. 신약 개발이 결코 쉬운 일은 아니지만 우리 연구실에는 그 동안 쌓아 온 결과물들과 비임상 플랫폼이 잘 갖춰져 있어 실현 가능성도 충분하다고 생각한다. 또한, 항암효능 평가에 전문적인 우수한 연구원들이 있어 신약 개발에 도전할 만한 역량이 있다고 생각된다. 항암치료 뿐만 아니라 방사선치료의 효능에 관여하는 신규 표적 발굴에 대한 연구도 진행해왔고 앞으로도 다양한 표적을 발굴하여 항암효능을 개선할 수 있는 치료법 발전에 기여하고자 한다.  

4. 연구목표 달성을 위한 향후 공동연구 희망분야

방사선치료 효과를 높일 수 있는 병용 치료법 개발에 관심 있으신 분들과 공동 연구 논의는 언제라도 환영하는 바이다. 최근에는 방사선에 의한 면역반응을 응용한 항암치료가 많은 관심을 받고 있다. 우리 연구실도 방사선치료와 면역 기전을 응용하는 신규 치료 기술 연구를 진행 중에 있고, 면역치료에 관심이 있으신 교수님들과 의견을 교류하며 좋은 성과를 도출하기를 기대한다.

5. 다른 하시고 싶은 이야기들

의생명연구소 또는 아산생명과학연구원은 연구자들의 역량이 매우 우수하고 물적 인프라가 풍부하여 어떤 연구든 가능한 곳이라 생각한다. 현재의 의과학 연구 형태는 다학제 연구가 필수적인 조건이기에 훌륭한 연구자 분들의 협력과 조화가 더해진다면 획기적인 연구 성과물들이 끊임없이 도출되는 화수분이 될 것으로 생각한다. 의생명연구소의 무궁한 발전을 기원하는 바이다.
연구성과3
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성   명 : 탁은영
​소   속 : 울산의대 서울아산병원 의생명연구소
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저널명 : Journal of Clinical Investigation (JCI)
발표일 : 2021.04.01
Impact Factor : 14.808
Hypoxia-inducible factor-1α-dependent induction ofmiR122 enhances hepatic ischemia tolerance
1. 논문관련 연구분야의 소개

본 연구는 생체 간이식에서 필수불가결하게 발생할 수밖에 없는 허혈성 간손상을 줄이기 위한 간 에 대한 기전 연구와 완화된 간손상으로 인해 수술 후 환자의 회복을 빠르게 도울 수 있는 마이크로알앤에이의 활용에 대한 연구이다. 이 과정에서 기증자의 간 조직을 수술 전 구득하고 수술 후 재관류 이후에 조직을 한번 더 구득해야 한다. 실험실에서 조직샘플 액체질소 탱크를 가지고 미국에서 처음 수술방을 갔던 날에 다리에 힘이 풀려 주저앉아 울었던 기억이 있다. 어머니께서 2008년 2월 19일 생체 간이식 수술을 이승규 교수님에게 받으셨는데 남동생이 기증자였다. 그 기억이 오버랩이 되면서 수술방 복도에서 결심을 했던 것 같습니다. 간이식 연구를 위해서 나의 남은 인생을 걸어야 하겠다고 생각했다. 미국에서 연구하면서 마무리를 짓지 못하고 서울아산병원으로 돌아오게 되었는데 미국에 계시던 교수님께서 한국으로 방문해 오셔서 공동으로 연구를 지속적으로 할 수 있도록 기회를 주셨고, 감사하게도 마무리를 서울아산병원에서 지을 수 있도록 도와주셨다. 

2. 좋은 논문 작성을 위한 know-how, tip 등

먼저 좋은 논문을 작성하기 위해서는 왜? 라는 의문을 항상 가져야 하는 것 같다. 과학적 호기심과 다른 과학자들이 어떻게 논문을 구성했는지 이 논문이 의과학적으로 어떠한 의미를 가지는지를 가설을 잘 세운 후 가설을 증명할 탄탄한 실험을 진행하여야 한다고 생각한다. 기본이 전부라고 생각한다. 그리고 과학은 논리다. 논리를 잘 설명하기 위해서 그에 상응하는 실험구성을 잘 하려면 타인의 논문을 잘 읽고 공부하여 새로운 이론에 대한 요약과 자신이 연구하고 있는 주제에 대한 접목이 중요하다고 생각한다. 무에서 유를 창조하는 것은 신이 아닌 이상 인간은 어렵다. 어렵겠지만 다른 과학자들이 어떤 길을 걸었는지 어떤 고민을 하고 논문을 만들어냈는지 골똘히 찬찬히 읽어보고 비판하면서 습득하는 훈련이 필요하다고 본다. 그리고 좋은 논문을 작성하기 위해서는 반복적으로 나오는 결과도 중요하다. 가설을 증명하는 결과가 있어야 좋은 논문을 쓸 수 있기 때문이다. 좋은 논문은 인용지수가 물론 높은 저널이어도 좋은 논문이지만, 새로운 가설을 증명하고 내실을 깊게 하는 논문은 다 좋은 논문이라고 생각한다. 스스로 습득하고 경험하는 것만큼 좋은 노하우는 없다. 오랜 시간을 실험실에서 탐구하고 실험방법을 고안하고 트러블슈팅을하고 디스커션하는 것만큼 소중한 시간은 없는 것 같다. 동료들과의 친목이 그들의 노하우를 공유하게 되고 긍정적인 방향으로 실험을 할 수 있는 방법인 것 같다. 좋은 논문에는 공동저자들이 많다. 그들이 가진 노하우와 연구방법들을 기억하고 소중히 여기는 것이 좋은 논문 작성을 위한 팁인 것 같다.

3. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획, 목표

실험실을 처음으로 셋팅을 한 지 2015년 이후 6년이 지났다. 4차산업혁명 시대를 살고 있는 과학자로서 교육자로서 대한민국과 세계의 과학발전을 위해 정진하는데 오력을 다하고 싶다. 교육은 백년지대계라고 한다. 그리고 과학기술의 무궁한 발전을 이룩하기 위해 과학자는 재야에서 끊임없이 연구하고 탐구해야 한다. 과학자는 연구로 말하고 연구로 삶을 증명하고 연구에 인생을 걸고 인류의 복지공영과 삶에 이바지해야 한다고 생각한다. 그러기 위해서는 더 많은 신약과 질병에 대한 연구와 통찰력을 지니기 위해서 끊임없이 스스로 탐구하는 삶의 자세와 태도가 필요하다. 향후 5년 동안의 목표는 간암과 대장암의 전이모델에서 생존율을 높이는 전임상 모델과 기전에 대한 연구 및 신약개발을 앞당길 수 있는 연구를 하고 싶다. 향후 10년 안에는 센터과제로 의공학과 인공지능을 접한 융복합 국가과제 수주에도 더 열심을 내고 학맥을 잇기 위해 많은 후학들을 대학과 연구소에서 양성하고 싶다. 그리고 몸 담고 있는 아산생명과학연구원과 서울아산병원의 이름을 전 세계 속에서 빛 낼 수 있도록 의미 있는 연구를 하고 싶다. 

4. 연구목표 달성을 위한 향후 공동연구 희망분야

간암과 대장암 전이모델을 연구하기 위해서는 장기 특화된 성질과 그 각각에 대한 기전 및 대장암의 여러 유전학적 특징에 대한 연구도 필요한 것 같다. 그리고 항암제의 내성을 지닌 세포 및 전임상 결과들을 기반으로 한 단계 도약된 신약이 필요 할 것 같다. 이 부분에 대한 아직 구체적인 비젼을 가지고 있지는 못하지만 방향성을 두고 인공지능과 협력하는 연구를 진행하고 싶다.  

5. 다른 하시고 싶은 이야기들

과학에 열심을 내다보면 정서적 혹은 감성적인 부분이 많이 결여되는 것 같다. 한 인간으로 살아가면서 과학적 호기심을 가지고 열심을 내면서 살아가는 끊임없는 경주 속에서 끝도 없는 반복 실험, 실패하는 결과 속에서 과학자들은 좌절하고 우울감을 느낄 수 밖에 없다. 그럴 때는 어제보다 조금 더 성실해지고 성장한 오늘의 나, 그리고 현재 하루를 성실하게 실험하고 논문을 읽어가며 지식을 습득하는 발전된 나, 내일 하루를 더 성실하게 살아가 나를 기억하고 맛있는 식사를 스스로에게 대접하고 따듯한 샤워를 하시길 권한다. 특히나 대학원 석박사과정 친구들에게 들려주고 싶은 이야기가 있다. 아무리 긴 터널도 출구가 있다는 것을 기억하시고 저널에 투고함과 동시에 날라오는 거절 메일과 좌절감과 나의 무능함을 느끼게 만드는 송곳같은 리뷰어들의 질문들을 덤덤하게 여기시길 바란다. 그러한 인생의 허들을 넘고 나면 스스로의 지경과 지평이 넓어질 것이라고 생각한다. 충분히 강하고 강하다. 우리 안의 내재된 DNA가 그렇다. 승리하시기 바란다. 

[ 파이펫 ] 일정 체적의 액체 또는 기체를 측정하거나, 다른 용기에 추가하거나 할 수 있는 기구

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